Cuando la descubrió Colón en 1493, Guadalupe estaba poblada por indios caribes, que la denominaban Karukera, isla de bellas aguas. Los españoles trataron de asentarse en Guadalupe en dos ocasiones a principios del siglo XVI, pero ambas veces desistieron ante la feroz resistencia caribe, y abandonaron sus pretensiones de dominar la isla en 1604.
Treinta años después, partía una expedición de colonos franceses patrocinada por la Compagnie des Îles d’Amérique, una asociación de empresarios franceses, para fundar el primer asentamiento europeo en Guadalupe. Llegaron a la costa sureste de Basse-Terre en 1635 y reclamaron el archipiélago para Francia. Los galos expulsaron a los caribes, plantaron cosechas y, una década más tarde, habían levantado el primer ingenio de azúcar. En 1674, cuando Francia se anexionó la isla oficialmente, ya se había establecido un sistema de plantaciones basado en la esclavitud.
Los ingleses invadieron Guadalupe en varias ocasiones y, entre 1759 y 1763, convirtieron Pointe-à-Pitre en un gran puerto, abrieron los prósperos mercados de Inglaterra y Norteamérica al azúcar guadalupeño y permitieron a los dueños de las plantaciones importar madera y comida de Estados Unidos a precios reducidos. Muchos colonos franceses se enriquecieron durante la ocupación británica, puesto que la economía prosperó rápidamente. Pero con la firma del tratado de París en 1763 los franceses se comprometían a renunciar a sus aspiraciones en Canadá a cambio de la devolución de Guadalupe.
Aprovechando la situación propiciada por la Revolución Francesa, los británicos invadieron de nuevo la isla en 1794. Como respuesta, los franceses enviaron un contingente de soldados liderados por Víctor Hugues, un nacionalista negro que liberó y armó a los esclavos guadalupeños. El día que las tropas británicas se retiraron de Guadalupe, Hugues se desmandó y mató a trescientos monárquicos, muchos de ellos propietarios de plantaciones. Era el comienzo de un reinado del terror que tuvo como resultado la muerte de más de un millar de colonos. Como reacción a los ataques de Hugues a barcos estadounidenses, el país norteamericano declaró la guerra a Francia, lo que obligó a Napoleón Bonaparte a enviar un general a Guadalupe para derrotar a los sublevados, restaurar el gobierno prerrevolucionario y reinstituir la esclavitud.
A lo largo del siglo XIX, Guadalupe fue la isla más próspera de las Indias Occidentales francesas, y los británicos siguieron codiciándola, invadiéndola y ocupándola entre 1810 y 1816, año en el que se firmó el tratado de Viena, mediante el cual se devolvía la isla a Francia, que mantiene su dominio desde entonces. La esclavitud se abolió en 1848, después de una campaña dirigida por el político francés Víctor Schoelcher. Durante los años siguientes, los dueños de las plantaciones introdujeron mano de obra procedente de Pondicherry, una colonia francesa en India, para trabajar en los campos de caña.
Desde 1871, Guadalupe goza de representación en el parlamento francés y en 1946 se constituyó en un departamento de ultramar de Francia. Tanto en Guadalupe como en Martinica se utiliza la moneda y los sellos franceses, y ondea la bandera francesa. Sin embargo, el estado político de Guadalupe no es aceptado por unanimidad y un movimiento separatista local ha protagonizado algunos actos de terrorismo. La paz también se ha visto interrumpida por el volcán La Soufrière, que entró en erupción en la década de 1970 y que, actualmente, sigue emitiendo humos sulfurosos. Aunque la agricultura conste como el actual pilar de la economía, el turismo ha ido cobrando importancia los últimos años.
En 1998, Lucette Michaut-Chévry fue reelegida para el cargo de presidenta del Consejo Regional. Al cabo de dos años, fue sometida a investigación policial bajo sospechas de corrupción. En 2001 y 2002, el país sufrió la peor sequía de los últimos 50 años.
La combinación de insatisfacción con la administración del gobierno y la sequía condujo a una serie de huelgas durante todo el periodo, poniendo de relieve que la calma era sólo aparente, y que el tejido social presentaba graves fracturas. A finales de 2003, se convocó un referéndum para proponer una mayor autonomía de Francia y – en marzo del año siguiente – Lucette Michaut-Chévry y su partido perdieron las elecciones a favor del partido Socialista de Victorin Lurel.
Ese mismo año, en 2003, se propuso una reorganización administrativa con remodelación de regiones y departamentos, pero fue rechazada en un referéndum. Las islas de Saint-Barthélemy y de Saint-Martin sí aceptaron la reforma, y se convirtieron en una colectividad territorial distinta de Guadalupe. Desde 2007, por lo tanto, las dos islas dejaron de pertenecer a Guadalupe.